Pyrazolo-pyrimidine II. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine mit Koffein-ähnlicher Struktur und Wirkung

1052 H E L V E T I C A C H I M I C A ACTA. SUMMARY 1. Two mechanisms can be admitted for the reactivation of the succinatecytochrome-c reductase system. An earlier described reactivation of the extracted system by isoprene-like substances (vitamins E and K) is to be distinguished from an unspecific reactivation by Z-methyl-l,4-naphthoquinone, which is caused by the redox system. 2. Ubiquinone, described by Morton, does not reactivate by its redox system but probably by its isoprene like-side chain. Biochemische Forschungsabteilung der F . Hoffmann-La Roche 6 Co. AG., Basel. 120. Heilmittelchemische Studien in der heterocyclischen Reihe. 22. Mitteilung l ) . Pyrazolo-pyrimidine I1 z ) . Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine mit Koffein -ahnlicher Struktur und Wirkung von P. Schmidt, K. Eichenbergsr und J. Druey. (28. IV. 58.) In einer friiheren Arbeit z, berichteten wir uber einen einfachen Weg zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen.Dieses Ringsystem wurde inzwischen eingehend untersucht, und es gelang uns unter anderem, die dem Koffein isomeren Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine herzustellen, welche sowohl in Bezug auf Herzaktivitat als auch Diurese ahnliche Wirkungen zeigen wie die in der Natur vorkommenden Methylierungsprodukte des Xanthins. Gegenstand der vorliegenden Mitteilung ist die Herstellung und Strukturaufklarung der beiden isomeren Tri-N-methyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[3,4-d]pyrimidine I11 und IV. Gleich wie bei den Purinen sind auch in der Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Reihe zwei isomere Tri-N-methyl-Derivate moglich. Das eine - 111 - erhielten wir bei der Methylierung des 4,6-Dioxo4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins 3), das andere - IV - aus dem (I) 1-Methyl-Derivat I14), welches durch Kondensation von 2-Methyl-3-amino4-carbamyl-pyrazo15) mit Harnstoff zuganglich war. Die aus den1 unsubstituierten Pyrazolo-pyrimidin I bereitete Verbindung 111 ergab bei der ZeiselBestimmung drei N-Methyle und kein 0-Methyl, das aus l-Methyl-4,6-dioxol) 2, 4) 5, 21. Mitt., s. P. Schmidt, Kd. Meier & J . Druey, Ang. Chem. 70, 344 (1958). P . Schmidt G. J . Druey, Helv. 39, 986 (1956).Gilt als Pyrazolo-pyrimidine I. K. K . Robins, J. Amer. chem. SOC. 78, 784 (1956). H . E . Skipper, R. K . Robins et al., Cancer Res. 17, 579 (1957). C. C . Cheng & R. K . Robzns, J . org. Chemistry 21, 1240 (1956). Volumen XLI, Fasciculus IV (1958) - ?To. 120. 1053 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin(11) hergestellte Trimethylprodukt IV hingegen ca. zwei Drittel eines 0-Methyls und etwas mehr als 2 NMeth yle . Wie schon diese letzten Bestimmungen, die ungerade Werte ergeben, zeigen, ist die Zeisel-Bestimmung fur die Konstitutionsermittlung nur beschrankt verwendungsfahig. Nach den jetzigen Erfahrungen unserer analytischen Abteilung konnen nur die N-Methyl-Werte mit Sicherheit zur Interpretation herangezogen werden, da manchmal schon unter den Bedingungen der O-Methyl-Bestimmung N-Methyle ansprechen 6). H I 0 I/ 0 II NaOH _____, DimethyIsulfat H I1 I CH, I IV I CH, CH, Neben den bereits erwahnten Tri-N-methyl-Derivaten I11 und IV sind in der Pyrazolo[S,4-dlpyrimidin-Reihe noch sechs weitere Trimethyl-Derivate moglich, welche am 0 und am N methyliert sind. Im folgenden werden wir nun die einzelnen Stellungen der Methyle in den Verbindungen 1 1 und IV be1 weisen, indem wir zuerst die 1- bzw. 2-Stellung im Pyrazolring und anschliessend die 5- bzw. 7-Stellung im Pyrimidinring festlegen. Wir bauten die entsprechenden Pyrazolo[3,4-d]pyrimidineausgehend von 1- bzw. 2-alkylierten Pyrazolen auf. Da das l-Methyl-3-amino-4-carbathoxypyrazol schwer zuganglich ist, wahlten wir als Substituent im Pyrazolring die Isopropyl-Gruppe. Das 1-Isopropyl-Derivat V erhielt man durch Kondensation von N-Isopropyl-N'-acetyl-hydrazin ') mit Athoxymethylen-cyanessigester und anschliessenden Ringschluss. Die Umsetzung mit Harnstoff fiihrte zum 2-Isopropy1-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin (VI), das zum Dimethylderivat VII alkyliert wurde. Die UV.-Spektren von Verbindung VII und I11 sind identisch, womit erwiesen ist, dass Verbindung I11 tatsachlich ein Methyl in 2-Stellung aufweist, denn die Wahrscheinlichkeit, dass zwei der acht moglichen Isomeren von I11 zufallig das gleiche Spektrum haben, kann als ausserst gering betrachtet werden. In der Tabelle sind die Spektren einer Anzahl von Trialkyl-Derivaten zusammengestellt, die sich alle deutlich voneinander unterscheiden. 6) 7) H . Gysel, Microchimica Acta 1954, 743. J . R . Geigy A . G . , S. P. 307 629 vom 23. 5.1952. 1054 H E L V E T I C A C H I M I C A ACT A . Fur Verbindung IV ergibt sich die 7-Stellung des einen Methyls direkt aus seiner Synthese. - C,H,OOC-C--CHOC,H, NC: + i"T- SH I CH, 0 HN 174-L